三七总皂苷柱层析过程自动控制系统的制作方法与工艺

日期:2019-05-22 09:23:30


本实用新型涉及中药制剂柱层析工艺过程控制领域,具体涉及三七总皂苷柱层析过程自动控制系统。

背景技术:
三七为五加科植物三七Panaxnotoginseng(Burk)F.H.Chen的干燥根和根茎,具有散瘀止血,消肿定痛的功效,是一种重要的常见中药,在中国已有上百年的使用历史。其中,三七的皂苷类成分被认为是其中药药效物质。以三七总皂苷为原料的中药注射制剂,如血塞通(冻干)等,是中药注射剂界的“重磅炸弹”。三七单体皂苷成分大多为达玛烷型(dammarane)四环三萜皂苷,可分为两大类,分别是20(S)-原人参二醇型[20(S)-protopanaxadiol]和20(S)-原人参三醇型[20(S)-protopanaxatriol]。其中三七皂苷R1,人参皂苷Rg1,人参皂苷Re,人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd是三七中主要的皂苷类成分,被证明是三七及其制剂抗心肌缺血的主要药效物质,是三七及其制剂质量控制的指标成分。中药大孔吸附树脂层析工艺是一种常见的精制工艺,其被用于三七总皂苷注射制剂的精制过程中。大孔吸附树脂层析工艺一般包括上样,冲洗和洗脱三个步骤。不同的组分在树脂柱上吸附能力不一,随着流动相分别按顺序流出层析柱。目前,三七类中药制剂的生产过程较为粗放,几乎没有过程质量监控。大孔树脂层析过程中的洗脱步骤影响了层析产品中药效成分的含量和比例,在整个三七总皂苷注射剂制造过程具有重要地位。对三七总皂苷柱层析洗脱过程进行模型化研究,可实现在满足质量要求的前提下,以节能环保为目标,对洗脱过程进行优化。

技术实现要素:
本实用新型的目的在于提供一种三七总皂苷柱层析过程自动控制系统。以实现对三七总皂苷柱层析洗脱过程的自动控制、“定量洗脱”和精细控制,提高 三七总皂苷中间体的批次间一致性,有利于洗脱过程节能减耗,提高经济效益。本实用新型技术方案如下:一种三七总皂苷柱层析过程自动控制系统,包括控制计算机,与所述控制计算机相连接的泵,与所述泵相连接的层析柱,与所述层析柱和所述控制计算机相连接的检测器。优选地,所述控制计算机为工控机或服务器或可编程逻辑控制器。优选地,所述控制计算机与所述泵通过有线通信网络或无线通信网络连接。优选地,所述泵能够接收控制计算机信号,并能执行所述洗脱参数,对层析柱进行洗脱。优选地,所述检测器包括传感器、近红外光谱检测器、紫外光谱检测器等。优选地,所述检测器与所述层析柱和所述控制计算机通过有线通信网络或无线通信网络连接。优选地,所述层析柱为大孔吸附树脂层析柱。优选地,所述控制计算机能够根据洗脱动力学模型设定洗脱参数。与现有技术相比,本实用新型提供的三七总皂苷柱层析过程自动控制系统,不仅可以对三七总皂苷的洗脱过程进行自动监控,适应中药现代化大工业生产的需求,还可以在三七总皂苷洗脱工艺过程中进行预测控制,实现三七总皂苷的“定量洗脱”和精细控制,大大提高了三七总皂苷中间体的批次间一致性,有利于洗脱过程节能减耗,提高经济效益。本实用新型对三七总皂苷柱层析过程自动控制方法,包括以下步骤:1)控制计算机根据层析柱洗脱目标设定洗脱参数,并传送到泵;2)所述泵执行所述洗脱参数,对层析柱进行洗脱;3)检测器检测洗脱液中三七皂苷R1,人参皂苷Rg1,人参皂苷Re,人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd的含量,并将检测结果传输到所述控制计算机中;4)所述控制计算机根据步骤3)的检测结果制定新的洗脱参数,并传送到所述泵;然后执行步骤2)及后续步骤,直至洗脱完成。优选地,所述洗脱目标为洗脱液中三七皂苷R1,人参皂苷Rg1,人参皂苷Re,人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd的累积洗脱量达到目标值。优选地,所述洗脱参数包括洗脱溶媒比例,洗脱流速和洗脱体积等;优选地,所述泵能够接收控制计算机信号,并能执行所述洗脱参数,对层析柱进行洗脱。优选地,所述检测器包括传感器、近红外光谱检测器、紫外光谱检测器等。优选地,所述控制计算机根据洗脱动力学模型设定洗脱参数;优选地,所述洗脱动力学模型通过BP神经网络建立,采用经典的3层结构组织,采用经典的3层结构组织,神经网络拓扑结构为3-6-5;输入层由3个输入变量组成,分别为洗脱溶媒比例,洗脱流速和洗脱体积;输出层为洗脱液中三七皂苷R1,人参皂苷Rg1,人参皂苷Re,人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd的含量;隐含层各层传递函数为sigmoid函数,输出层神经元的传递函数为线性函数purclin。本实用新型所述三七制剂包括血塞通(冻干)、血塞通胶囊、血栓通注射剂、血栓通胶囊。本实用新型三七总皂苷柱层析过程自动控制系统,通过构建柱层析洗脱液中皂苷浓度和洗脱参数工艺条件的关联模型,并以洗脱过程的成本耗费最小为过程优化目标,同时达到预期的洗脱要求,调整柱层析洗脱工艺条件。本实用新型可提高血塞通(冻干)及三七类中药制剂终产品质量一致性及提取过程节能减耗,可在血塞通(冻干)及三七类中药制剂的柱层析生产过程中推广使用。本实用新型不仅可以对三七总皂苷的洗脱过程进行自动监控,适应中药现代化大工业生产的需求,还可以在三七总皂苷洗脱工艺过程中进行预测控制,实现三七总皂苷的“定量洗脱”和精细控制,大大提高了三七总皂苷中间体的批次间一致性,有利于洗脱过程节能减耗,提高经济效益。附图说明图1为本实用新型三七总皂苷柱层析过程自动控制系统示意图;图1中:1、控制计算机;2、泵;3、层析柱;4、检测器。图2为实施例2神经网络模型结果图。图3为实施例3三七总皂苷柱层析过程响应曲面图。具体实施方式以下实施例用于说明本实用新型,但不用来限制本实用新型的范围。实施例中未注明具体技术或条件者,按照本领域内的文献所描述的技术或条件,或者按照产品说明书进行。所用试剂或仪器未注明生产厂商者,均为可通过正规渠道商购买得到的常规产品。实施例1三七总皂苷柱层析过程自动控制系统,如图1所示,包括控制计算机1,与所述控制计算机相连接的泵2,与所述泵相连接的层析柱3,与所述层析柱和所述控制计算机相连接的检测器4。进一步地,所述控制计算机1为工控机或服务器或可编程逻辑控制器。进一步地,所述控制计算机1与所述泵2通过有线通信网络或无线通信网络连接。进一步地,所述泵能够接收控制计算机信号,并能执行所述洗脱参数,对层析柱进行洗脱。进一步地,所述检测器4包括传感器、近红外光谱检测器、紫外光谱检测器等。进一步地,所述检测器4与所述层析柱3和所述控制计算机1通过有线通信网络或无线通信网络连接。进一步地,所述层析柱3为大孔吸附树脂层析柱。该三七总皂苷柱层析过程自动控制洗脱的工作过程,包括:控制计算机根据层析柱洗脱目标设定洗脱参数,并传送到泵;所述泵执行所述洗脱参数,对层析柱进行洗脱;检测器检测洗脱液中三七皂苷R1,人参皂苷Rg1,人参皂苷Re,人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd的含量,并将检测结果传输到所述控制计算机中;所述控制计算机根据步骤3)的检测结果制定新的洗脱参数,并传送到所述泵;然后执行步骤2)及后续步骤,直至洗脱完成。进一步地,所述洗脱目标为洗脱液中三七皂苷R1,人参皂苷Rg1,人参皂苷Re,人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd的累积洗脱量达到目标值。进一步地,所述洗脱参数包括洗脱溶媒比例,洗脱流速和洗脱体积等。进一步地,所述控制计算机根据洗脱动力学模型设定洗脱参数。实施例2洗脱动力学模型的建立方法为建立柱层析洗脱液中五种皂苷含量(浓度)和洗脱参数工艺条件的关联模型(即洗脱动力学模型),共进行12组实验,实验设计如表1所示。大孔吸附树脂柱高15cm,内径2.3cm。取80mL的上样液,流速0.5BV/h。然后加150mL水洗脱,流速1BV/h。然后在不同工艺条件下进行洗脱,每流出0.1BV洗脱液收集为一份样品,滤膜过滤,用HPLC液进行皂苷成分定量分析。表1实验设计表采用3层结构的BP神经网络建模,神经网络拓扑结构为3-6-5。其中,输入层的三个变量分别为洗脱溶媒比例,洗脱流速和洗脱体积,隐含层各层传递函数为sigmoid函数,输出层为洗脱液中五种皂苷各自浓度。训练集、验证集和测试集的比例划分为75%,15%和15%。建模结果见图2。图2中,Training表示训练集;Validation表示验证集;Test表示测试集;All表示所有样品;R表示相关系数,横坐标表示标准化后的实测值,纵坐标表示标准化后的预测值,Data表示数据点,Fit表示回归线,Y=T表示示意线。实施例3三七总皂苷柱层析过程自动控制方法,包括以下步骤:1)控制计算机根据层析柱洗脱目标设定洗脱参数,并传送到泵;2)所述泵执行所述洗脱参数,对层析柱进行洗脱;3)检测器检测洗脱液中三七皂苷R1,人参皂苷Rg1,人参皂苷Re,人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd的含量,并将检测结果传输到所述控制计算机中;4)所述控制计算机根据步骤3)的检测结果制定新的洗脱参数,并传送到所述泵;然后执行步骤2)及后续步骤,直至洗脱完成。其中,所述洗脱目标定量洗脱限度为总皂苷(三七皂苷R1,人参皂苷Rg1,人参皂苷Re,人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd的含量)2000至2300mg。所述洗脱参数包括洗脱溶媒比例,洗脱流速和洗脱体积等;所述泵能够接收控制计算机信号,并能执行所述洗脱参数,对层析柱进行洗脱。所述检测器包括传感器、近红外光谱检测器、紫外光谱检测器等。所述控制计算机根据洗脱动力学模型设定洗脱参数。由于洗脱流速较低时洗脱效果较好,而且时间成本占比较少,故将洗脱流速定为0.5BV/h。三七总皂苷柱层析过程响应曲面图见图3-A。图3-B为在0.5BV/h的流速下,不同的乙醇比例和洗脱倍量条件下,总的累积皂苷洗脱量。可见随着乙醇比例的增大,所需溶媒倍量减少,且操作空间也相应减少。在总皂苷(三七皂苷R1,人参皂苷Rg1,人参皂苷Re,人参皂苷Rb1和人参皂苷Rd的含量和)2000至2300mg的区域内洗脱,即可得到目标累积总皂苷。虽然,上文中已经用一般性说明及具体实施方案对本实用新型作了详尽的描述,但在本实用新型基础上,可以对之作一些修改或改进,这对本领域技术人员而言是显而易见的。因此,在不偏离本实用新型精神的基础上所做的这些修改或改进,均属于本实用新型要求保护的范围。

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